凯发k8官网入口★ღ✿。凯发k8国际(中国)官方网站·一触即发★ღ✿，未来食物凯发K8凯发天生赢家一触即发官网★ღ✿。8月6日★ღ✿，Sangamo为自己找来新的合作方★ღ✿：基因泰克将支付5000万美元的近期预付款和里程碑付款★ღ✿，外加高达19亿美元的开发和商业里程碑付款凯发★ღ✿、净销售额分级特许权使用费★ღ✿，引进其平台开发基因药物★ღ✿。

　　对于苦苦挣扎的Sangamo★ღ✿，这无异是根救命稻草★ღ✿。按照此前发布的2024年第一季度报告★ღ✿，这家Biotech的现金仅够维持约半年★ღ✿。

　　授权消息公布后★ღ✿，Sangamo当天股价最高一度上涨超过50%★ღ✿，然而★ღ✿，危机并未彻底解除★ღ✿。相较于2020年底的最新高位ribibi★ღ✿，近95%的跌幅表明★ღ✿，二级市场正在迅速抛弃它★ღ✿。

　　与之对比★ღ✿，2023年共同推出采用CRISPR技术的基因编辑疗法Casgevy的药企★ღ✿，境况要好得多★ღ✿：CRISPR Therapeutics股价还维持在50美元的水平★ღ✿，Vertex今年以来上涨了15%★ღ✿。更重要的是★ღ✿，CRISPR领域正朝着下一代方向变革★ღ✿，欣欣向荣★ღ✿。

　　“我们无法对抗30多家CRISPR公司向所有投资者鼓吹这项技术的局面★ღ✿，”Sangamo首席执行官Sandy Macrae说★ღ✿，“但我们确信我们的科学是好的★ღ✿，药物是有效的★ღ✿，我们期待证明这点★ღ✿。”

　　上述愿景还需要一段时间展现★ღ✿，或者宣告破产★ღ✿。但眼下★ღ✿，基因治疗领域确实迎来了CRISPR的新浪潮★ღ✿。

　　Casgevy走向商业化★ღ✿，标志着一种基因编辑新技术的逐渐成熟——CRISPR★ღ✿，即“成簇的规律间隔的短回文重复序列”★ღ✿。

　　原核生物在长期演化过程中★ღ✿，利用CRISPR抵抗外源遗传物质的入侵★ღ✿。简单来说★ღ✿，基于此★ღ✿，原核生物能够识别与噬菌体或其他入侵者相匹配的基因序列凯发★ღ✿，然后调动被称作CRISPR相关蛋白（Cas）的酶对其破坏★ღ✿。

　　2012年★ღ✿，Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna两位科学家发表论文★ღ✿，CRISPR-Cas9基因编辑系统正式走入产业视野★ღ✿。药企尝试以此治疗各种疾病★ღ✿，十余年后★ღ✿，基于CRISPR技术的Casgevy★ღ✿，最先在‍镰状细胞病‍★ღ✿、输血依赖性地中海贫血方面取得突破★ღ✿。

　　用Casgevy治疗时★ღ✿，需要先提取患者的细胞凯发★ღ✿，在实验室进行编辑★ღ✿，然后重新输回人体★ღ✿。该过程耗时长★ღ✿、效率低★ღ✿、成本高★ღ✿，一个制约因素就是酶★ღ✿。

　　更小的酶★ღ✿，意味着可以更有效地包装到AAV载体中★ღ✿。斯坦福大学生物工程副教授★ღ✿、加州大学CRISPR专利共同发明人Stanley Qi解释说★ღ✿，在体内应用方面★ღ✿，体积缩小会带来Cas9不具备的优势★ღ✿。

　　其中★ღ✿，Mammoth开发的超小型CRISPR系统★ღ✿，体积只有CRISPR-Cas9的三分之一★ღ✿，独特的设计令它可以在原本难以达到的组织进行体内基因编辑★ღ✿。

　　“Casgevy获批是一个巨大的里程碑★ღ✿，但这需要在体外操作★ღ✿。我们关注的下一步是解决绝大多数遗传疾病★ღ✿，这就离不开全身给药的方式和技术★ღ✿，也是我们认为这些超小型系统将带来变革的地方★ღ✿。”Mammoth首席执行官Trevor Martin介绍说★ღ✿。

　　Mammoth的系统基于核酸酶应用和双链断裂以外的新模式★ღ✿，包括碱基★ღ✿、逆转录酶和表观遗传编辑★ღ✿。其NanoCas★ღ✿、CasPhi核酸酶体积小★ღ✿，克服了病毒和非病毒载体递送的限制★ღ✿，而后两者正是Cas9等面临的挑战★ღ✿。

　　4月★ღ✿，Mammoth和再生元达成合作★ღ✿，共同研究★ღ✿、开发和商业化基于CRISPR的体内基因编辑疗法★ღ✿，期待新系统能递送到肝脏之外的组织★ღ✿。根据协议★ღ✿，Mammoth超小型CRISPR系统旨在解决病毒载体递送的大小限制★ღ✿，并补充再生元的靶向AAV技术ribibi★ღ✿。为此★ღ✿，再生元将支付包括1亿美元的预付款★ღ✿，并对Mammoth进行股权投资★ღ✿。

　　再生元并非唯一的入局者★ღ✿。现阶段★ღ✿，Mammoth还与拜耳建立了战略合作关系★ღ✿，甚至在Casgevy尚未获批前的2021年就吸引了Vertex的注意力★ღ✿，达成7亿美元的合作★ღ✿。

　　这些投资者都希望★ღ✿，利用超小型CRISPR系统开发针对多种适应症的体内基因编辑疗法★ღ✿，尤其是常染色体显性疾病等领域——Cas9由于缺乏足够靶向性而束手无策★ღ✿。

　　Scribe首席执行官Benjamin Oakes也透露★ღ✿，他们没有选择主流的Cas9★ღ✿。相反★ღ✿，Scribe开发了一种名为CasX的分子★ღ✿，该称呼暗示着这种酶包含多种特质★ღ✿。

　　“它本质上是一种与Cas9完全不同的酶★ღ✿。它非常小★ღ✿，允许我们使用许多不同的递送工具★ღ✿。”Oakes补充说★ღ✿。

　　Scribe正在探索一种数据驱动的工程方法CRISPR by Design★ღ✿，帮助它构建与CRISPR-Cas9不同的基因编辑系统★ღ✿，包括改变原间隔序列邻近基序的特异性★ღ✿，使分子更有针对性地靶向具有治疗重要性的特定位点★ღ✿。

　　2020年★ღ✿，渤健与Scribe签署协议★ღ✿，合作开发治疗肌萎缩侧索硬化症的CRISPR基因疗法★ღ✿，并于两年后扩大合作范围★ღ✿。

　　另一家尝试在CGT突破的巨头赛诺菲★ღ✿，也从2022年开始跟Scribe一起布局创新★ღ✿。2023年ribibi★ღ✿，双方同样加深体内基因编辑疗法的合作★ღ✿。今年1月★ღ✿，赛诺菲行使了第二个目标的选择权★ღ✿。

　　从时间线来说★ღ✿，基因编辑技术ZFN（锌指核酸酶）的出现凯发★ღ✿，要比第三代的CRISPR更早★ღ✿。1984年★ღ✿，科学家就在非洲爪蟾转录研究中发现了ZFP（锌指蛋白）这种转录因子★ღ✿。经过人工改造★ღ✿，ZFP与核酸内切酶连接组成ZFN★ღ✿。

　　跟后来的CRISPR类似★ღ✿，ZFN可识别和结合特定的基因序列★ღ✿，并对目标进行特异性切割★ღ✿。众多科研机构就此技术展开优化★ღ✿，但Sangamo却关上ZFN走向大规模产业应用的大门★ღ✿。

　　1995年★ღ✿，Edward Lanphier创立Sangamo之初★ღ✿，就决定将公司打造成一个外人无法从中“分一杯羹”的技术孤岛ribibi★ღ✿。随后★ღ✿，从ZFN设计ribibi★ღ✿、优化到临床应用的整套技术体系的专利★ღ✿，都被Sangamo牢牢抓住★ღ✿。

　　围绕ZFN★ღ✿，Sangamo主要布局了基因疗法★ღ✿、细胞疗法★ღ✿、基因组编辑★ღ✿、基因表达调节4个方面的应用★ღ✿，辉煌时期坐拥几十条研发管线★ღ✿，适应症覆盖肿瘤★ღ✿、神经疾病★ღ✿、肠道疾病★ღ✿、单基因遗传病等大小领域★ღ✿。其中★ღ✿，2023年9月处在临床阶段的项目就有6个★ღ✿。

　　可是★ღ✿，彼时这家Biotech却没有那么多气力来往前走★ღ✿。事实上★ღ✿，自2023年开年不久★ღ✿，它的股价就长期跌至1美元以下★ღ✿。

　　2023年4月★ღ✿，Sangamo宣布着手重组★ღ✿，对管线优先级进行调整★ღ✿，并裁员近120人★ღ✿。11月★ღ✿，它再度裁员约160人★ღ✿。重组计划背后★ღ✿，是该公司授权合作上的大溃败★ღ✿。

　　Sangamo在当年第一季度一连宣布终止与诺华★ღ✿、渤健的合作★ღ✿，这两项合作的开始时间都起于2020年★ღ✿。最初★ღ✿，诺华开出7500万美元预付款和7.2亿美元里程款★ღ✿，希望开发三款基于ZFN的基因疗法★ღ✿；渤健为加强CNS领域★ღ✿，更是承诺了3.5亿美元预付款和23.7亿美元里程款★ღ✿。

　　值得注意的是★ღ✿，正如上文提及的★ღ✿，渤健在2020年也跟Scribe签署协议★ღ✿。所以★ღ✿，这家MNC最开始的投资★ღ✿，与其说是对Sangamo和ZFN技术路线的有力背书★ღ✿，不如看成将鸡蛋放在不同篮子的“盲选”策略★ღ✿。

　　更早抛弃Sangamo的巨头★ღ✿，是赛诺菲★ღ✿。2022年1月★ღ✿，两家公司分拆了自8年前就达成的同盟ribibi★ღ✿，利用ZFN开发的基因治疗已进入I/II期临床★ღ✿。此后★ღ✿，赛诺菲投入CRISPR阵营的怀抱★ღ✿。

　　近30年的苦心孤诣★ღ✿，却不想落至“众叛亲离”★ღ✿，这大概是创始人Lanphier所想不明白的故事走向★ღ✿。某种程度上★ღ✿，专利期就是药企业绩的增长线★ღ✿，艾伯维和前任“药王”Humira★ღ✿，便属于市场独占赚得盆满钵满的一个典型案例★ღ✿。不过★ღ✿，该逻辑在新兴的基因编辑赛道★ღ✿，还有其他变量★ღ✿。

　　业内人士评价★ღ✿，“孤勇者”的形象总是更能引起大家钦佩★ღ✿，然而在人类技术发展史却一再证明★ღ✿，拥挤的智慧比孤独的勇敢更有价值★ღ✿。

　　Sangamo看似避免CRISPR那样的专利之争★ღ✿，与此同时★ღ✿，却也为这项基因编辑技术的迭代★ღ✿，树立了高门槛★ღ✿。Sangamo的授权往往针对特定的项目和管线凯发★ღ✿，这意味着★ღ✿，前期的基础研究都需要这家一直亏损的Biotech承担★ღ✿。

　　现阶段★ღ✿，授权模式最有希望的走到终点的★ღ✿，是跟辉瑞合作推进的血友病A治疗项目★ღ✿。7月下旬★ღ✿，这款名为giroctocogene fitelparvovec的基因疗法★ღ✿，在III期临床中达到终点★ღ✿。

　　辉瑞计划未来几个月内★ღ✿，跟监管机构就此进行沟通★ღ✿，以推动该疗法的获批★ღ✿。最乐观的情况下★ღ✿，Sangamo会从辉瑞获得高达2.2亿美元的里程碑付款★ღ✿，以及14%至20%的销售额授权费——分析师预测★ღ✿，该药物在2031年或2032年达到7亿美元的营收峰值★ღ✿。

　　此次基因泰克加盟★ღ✿，也让Sangamo的ZFN故事得以有更多讲下去的机会★ღ✿。问题是★ღ✿，这到底是没有根本改善第一代基因编辑技术的生态★ღ✿。

　　Seeking Alpha发布的一篇文章分析★ღ✿，Sangamo手头还有3项颇具看点的资产★ღ✿，它们将在半年内更新进展★ღ✿，在未来一年到一年半内带来约10亿美元的现金和里程碑收入★ღ✿。作者认为★ღ✿，Sangamo最不可能发生的结果是在2024年底前破产★ღ✿。

　　Sangamo继续发散着寻找合作方的信号★ღ✿，基因编辑领域的故事还在上演★ღ✿，只是★ღ✿，当人们将ZFN与CRISPR两项技术并列观察★ღ✿，不免会引起对于创新路线结局天差地别的嗟叹★ღ✿。